“INCORPORACIÓN DEL BIOMARCADOR ALFA-FETOPROTEÍNA COMO CRITERIO DE SELECCIÓN PARA TRASPLANTE HEPÁTICO POR HEPATOCARCINOMA”.

Abstract

El trasplante hepático es una de las terapéuticas curativas en pacientes con hepatocarcinoma (HCC) o carcinoma hepatocelular. Sin embargo, la recurrencia post trasplante hepático es un evento temible, con pobre sobrevida desde el diagnóstico y escasas posibilidades terapéuticas curativas. Es por esto que es de suma importancia la criteriosa selección de candidatos a trasplante por HCC, teniendo implicancias individuales y de justicia y equidad poblacional en la alocación de órganos. En los años ´90 se han propuesto los criterios de Milán para la selección de candidatos ideales para trasplante con HCC de acuerdo a límites tumorales en cuanto a número y diámetro pre trasplante. Sin embargo, la selección de candidatos a trasplante pura y exclusivamente según límites tumorales radiológicos se encuentra en revisión. Una nueva propuesta de “criterios de optimización” con el uso de biomarcadores ha ganado camino en este proceso, con el fin de equilibrar o dar mayor justicia en la priorización de la alocación de órganos Nuestro objetivo primario fue evaluar la incorporación del biomarcador alfa-feto proteína en suero (AFP) como criterio de selección para trasplante hepático por HCC. El proyecto de Tesis Doctoral se ha llevado a cabo en distintas etapas que evalúan el uso de AFP en distintos escenarios. Como objetivos secundarios nos propusimos: 1. Validar un modelo de optimización que incorpora la AFP como criterio de selección, el modelo de selección Francés. 2. Explorar la utilidad de la AFP en una población con un perfil de HCC biológicamente menos agresivo. 3. Evaluar la incorporación de la AFP y los modelos de selección en la progresión tumoral en lista de espera para trasplante hepático. 4. Comparar el score Francés versus otro modelo de selección compuesto: el Metroticket 2.0. 5. Evaluar la incorporación de AFP en la optimización de selección de candidatos

8 a estrategias de reducción de estadio o downstaging. 6. Proponer un modelo de implementación y priorización en la alocación de órganos a nivel Nacional. Incluimos en las distintas etapas, cohortes multicéntricas, tanto a nivel nacional, Latino Americano como mundial. Se incluyeron pacientes adultos, con o sin cirrosis, trasplantados de hígado o enrolados en lista para trasplante con HCC. Se registraron datos demográficos, tumorales por imágenes y de AFP al enrolamiento en lista de espera, durante el tiempo en lista de espera, a última evaluación pre trasplante y tratamientos locorregionales realizados pre trasplante; esquemas de inmunosupresión, análisis de la anatomía patológica del explante y otras co-intervenciones relevantes post trasplante hepático. Realizamos distintos análisis, orientados a generar modelos pronósticos y de predicción de cada evento primario, utilizando modelos de regresión Cox y análisis de riesgos competitivos. También evaluamos la mejora neta de reclasificación mediante el NRI. Construimos modelos de regresión logística para ajustar variables basales no balanceadas y evaluar el efecto de otras co intervenciones. Todos los procedimientos se realizaron siguiendo guías para estudios observacionales (STROBE), siendo previamente aprobado por el Comité Institucional de Evaluación (CIE) de la Universidad Austral, por cada comité institucional y registrando parte del proyecto en clinicaltrials.gov (NCT03775863). En la etapa 1 (n=124 pacientes de Argentina), evaluamos la asociación de la AFP y un corte específico para recurrencia. Construimos un modelo de selección y propusimos por primera vez a nivel mundial la selección de candidatos utilizando el modelo de “Hasta 7” (HR 5.6; P=0.001) y un valor de AFP menor 100 ng/ml (HR 6.3; P=0.001), identificando dos grupos de pacientes con bajo y alto riesgo de recurrencia (sensibilidad de 62% y especificidad de 82%). En la etapa 2 (n=1085 pacientes de Latino América), confirmamos el efecto independiente

9 de la AFP en su asociación con el riesgo de recurrencia post trasplante y la utilidad de su incorporación en los modelos de selección. Observamos que el modelo de selección Francés o de AFP discriminó mejor el riesgo de recurrencia comparándose con los criterios de Milán, excepto en pacientes con hepatitis B (HBV). En la etapa 3 (n=994 pacientes con HCC enrolados en lista de espera en Latino América) observamos que la AFP permite además identificar aquellos pacientes dentro de Milán con mayor riesgo de progresión tumoral en lista de trasplante. En la cuarta etapa (n=1711; cohorte de Latino América, Italia, Bélgica y Francia) evaluamos la utilidad de incorporar la AFP en pacientes que reciben tratamiento locorregional pre trasplante con la intención de reducción de estadío (downstaging), observando que la recurrencia post trasplante fue mayor en pacientes del grupo “sin límites” [SHR 6.1 (P<.0001)] y similar en el grupo UCSF-DS [SHR 1.93 (P=0.11)], respecto a aquellos que permanecieron dentro de Milán. En los pacientes dentro del protocolo UCSF-DS, valores de AFP ≤20 ng/ml se asociaron con menor recurrencia y mejor sobrevida post trasplante. En la quinta etapa (n=2444 pacientes trasplantados con HCC de Latino América, Italia, Bélgica y Francia), comparamos dos modelos compuestos, el modelo Francés o de AFP y el Metroticket 2.0. Ambos modelos presentaron adecuada calibración (predicción) y mayor discriminación de recurrencia, sobrevida HCC específica y sobrevida global que los criterios de Milán (P<.0001). El poder de discriminación para recurrencia post trasplante fue similar entre ambos modelos compuestos AFP [0.66 (IC 0.63-0,69)] y el Metroticket 2.0 [0.69 (IC 0.66 0.72](P>0.05) y la reclasificación neta (NRI) no fue significativa. Finalmente, en la última etapa de la Tesis, en una serie de reuniones en el Consejo Asesor ante el INCUCAI de la Sociedad Argentina de Trasplantes (SAT), expusimos estos

10 resultados en función de un análisis de decisiones sanitarias, proponiendo el Doble Criterio de Elegibilidad (DCE) para ser implementado en Argentina. En conclusión, la selección de candidatos a trasplante pura y exclusivamente según número y diámetro tumoral es ineficiente. El uso de biomarcadores ha ganado camino en el proceso de mejora en la selección de candidatos. La AFP tanto en variable continua como variable categórica o dicotómica se asocia con recurrencia de manera independiente del tamaño y número de nódulos pre trasplante. Además, se asocia con factores de riesgo hallados en el explante como desdiferenciación nuclear o invasión microvascular. Los modelos de selección compuestos, tanto el modelo Francés como el Metroticket 2.0, son superiores a los criterios de Milán, y permiten optimizar el proceso de selección de pacientes candidatos a trasplante hepático por HCC. Sin embargo, resaltamos que la categorización o predicción del riesgo de recurrencia a punto de partida de la construcción de modelos multivariados tiene en cuenta promedios poblacionales y no individuales. Para el calculo de riesgo individual o inter-individual, debieramos considerar la variabilidad individual, que estos modelos no toman en cuenta. Es probable que existan otros biomarcadores o perfil biológico del HCC, independientemente de la AFP, sobre todo en la población HBV+. Es por esto que existe la necesidad trasplantológica de crear modelos de predicción que contemplen variables pre y post trasplante hepático, integrando el riesgo en conjunto con variables o marcadores biológicos.