| dc.description.abstract | El trasplante hepático es una de las terapéuticas curativas en pacientes con
hepatocarcinoma (HCC) o carcinoma hepatocelular. Sin embargo, la
recurrencia post trasplante hepático es un evento temible, con pobre sobrevida
desde el diagnóstico y escasas posibilidades terapéuticas curativas. Es por esto
que es de suma importancia la criteriosa selección de candidatos a trasplante
por HCC, teniendo implicancias individuales y de justicia y equidad poblacional
en la alocación de órganos. En los años ´90 se han propuesto los criterios de
Milán para la selección de candidatos ideales para trasplante con HCC de
acuerdo a límites tumorales en cuanto a número y diámetro pre trasplante. Sin
embargo, la selección de candidatos a trasplante pura y exclusivamente según
límites tumorales radiológicos se encuentra en revisión. Una nueva propuesta de
“criterios de optimización” con el uso de biomarcadores ha ganado camino en
este proceso, con el fin de equilibrar o dar mayor justicia en la priorización de la
alocación de órganos
Nuestro objetivo primario fue evaluar la incorporación del biomarcador alfa-feto
proteína en suero (AFP) como criterio de selección para trasplante hepático por
HCC. El proyecto de Tesis Doctoral se ha llevado a cabo en distintas etapas que
evalúan el uso de AFP en distintos escenarios. Como objetivos secundarios nos
propusimos: 1. Validar un modelo de optimización que incorpora la AFP como
criterio de selección, el modelo de selección Francés. 2. Explorar la utilidad de
la AFP en una población con un perfil de HCC biológicamente menos agresivo.
3. Evaluar la incorporación de la AFP y los modelos de selección en la progresión
tumoral en lista de espera para trasplante hepático. 4. Comparar el score
Francés versus otro modelo de selección compuesto: el Metroticket 2.0. 5.
Evaluar la incorporación de AFP en la optimización de selección de candidatos
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a estrategias de reducción de estadio o downstaging. 6. Proponer un modelo
de implementación y priorización en la alocación de órganos a nivel Nacional.
Incluimos en las distintas etapas, cohortes multicéntricas, tanto a nivel nacional,
Latino Americano como mundial. Se incluyeron pacientes adultos, con o sin
cirrosis, trasplantados de hígado o enrolados en lista para trasplante con HCC.
Se registraron datos demográficos, tumorales por imágenes y de AFP al
enrolamiento en lista de espera, durante el tiempo en lista de espera, a última
evaluación pre trasplante y tratamientos locorregionales realizados pre
trasplante; esquemas de inmunosupresión, análisis de la anatomía patológica
del explante y otras co-intervenciones relevantes post trasplante hepático.
Realizamos distintos análisis, orientados a generar modelos pronósticos y de
predicción de cada evento primario, utilizando modelos de regresión Cox y
análisis de riesgos competitivos. También evaluamos la mejora neta de
reclasificación mediante el NRI. Construimos modelos de regresión logística para
ajustar variables basales no balanceadas y evaluar el efecto de otras co
intervenciones. Todos los procedimientos se realizaron siguiendo guías para
estudios observacionales (STROBE), siendo previamente aprobado por el Comité
Institucional de Evaluación (CIE) de la Universidad Austral, por cada comité
institucional y registrando parte del proyecto en clinicaltrials.gov (NCT03775863).
En la etapa 1 (n=124 pacientes de Argentina), evaluamos la asociación de la
AFP y un corte específico para recurrencia. Construimos un modelo de selección
y propusimos por primera vez a nivel mundial la selección de candidatos
utilizando el modelo de “Hasta 7” (HR 5.6; P=0.001) y un valor de AFP menor 100
ng/ml (HR 6.3; P=0.001), identificando dos grupos de pacientes con bajo y alto
riesgo de recurrencia (sensibilidad de 62% y especificidad de 82%). En la etapa
2 (n=1085 pacientes de Latino América), confirmamos el efecto independiente
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de la AFP en su asociación con el riesgo de recurrencia post trasplante y la
utilidad de su incorporación en los modelos de selección. Observamos que el
modelo de selección Francés o de AFP discriminó mejor el riesgo de recurrencia
comparándose con los criterios de Milán, excepto en pacientes con hepatitis B
(HBV). En la etapa 3 (n=994 pacientes con HCC enrolados en lista de espera en
Latino América) observamos que la AFP permite además identificar aquellos
pacientes dentro de Milán con mayor riesgo de progresión tumoral en lista de
trasplante. En la cuarta etapa (n=1711; cohorte de Latino América, Italia, Bélgica
y Francia) evaluamos la utilidad de incorporar la AFP en pacientes que reciben
tratamiento locorregional pre trasplante con la intención de reducción de
estadío (downstaging), observando que la recurrencia post trasplante fue
mayor en pacientes del grupo “sin límites” [SHR 6.1 (P<.0001)] y similar en el grupo
UCSF-DS [SHR 1.93 (P=0.11)], respecto a aquellos que permanecieron dentro de
Milán. En los pacientes dentro del protocolo UCSF-DS, valores de AFP ≤20 ng/ml
se asociaron con menor recurrencia y mejor sobrevida post trasplante. En la
quinta etapa (n=2444 pacientes trasplantados con HCC de Latino América,
Italia, Bélgica y Francia), comparamos dos modelos compuestos, el modelo
Francés o de AFP y el Metroticket 2.0. Ambos modelos presentaron adecuada
calibración (predicción) y mayor discriminación de recurrencia, sobrevida HCC
específica y sobrevida global que los criterios de Milán (P<.0001). El poder de
discriminación para recurrencia post trasplante fue similar entre ambos modelos
compuestos AFP [0.66 (IC 0.63-0,69)] y el Metroticket 2.0 [0.69 (IC 0.66
0.72](P>0.05) y la reclasificación neta (NRI) no fue significativa. Finalmente, en la
última etapa de la Tesis, en una serie de reuniones en el Consejo Asesor ante el
INCUCAI de la Sociedad Argentina de Trasplantes (SAT), expusimos estos
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resultados en función de un análisis de decisiones sanitarias, proponiendo el
Doble Criterio de Elegibilidad (DCE) para ser implementado en Argentina.
En conclusión, la selección de candidatos a trasplante pura y exclusivamente
según número y diámetro tumoral es ineficiente. El uso de biomarcadores ha
ganado camino en el proceso de mejora en la selección de candidatos. La AFP
tanto en variable continua como variable categórica o dicotómica se asocia
con recurrencia de manera independiente del tamaño y número de nódulos
pre trasplante. Además, se asocia con factores de riesgo hallados en el explante
como desdiferenciación nuclear o invasión microvascular. Los modelos de
selección compuestos, tanto el modelo Francés como el Metroticket 2.0, son
superiores a los criterios de Milán, y permiten optimizar el proceso de selección
de pacientes candidatos a trasplante hepático por HCC. Sin embargo,
resaltamos que la categorización o predicción del riesgo de recurrencia a punto
de partida de la construcción de modelos multivariados tiene en cuenta
promedios poblacionales y no individuales. Para el calculo de riesgo individual
o inter-individual, debieramos considerar la variabilidad individual, que estos
modelos no toman en cuenta. Es probable que existan otros biomarcadores o
perfil biológico del HCC, independientemente de la AFP, sobre todo en la
población HBV+. Es por esto que existe la necesidad trasplantológica de crear
modelos de predicción que contemplen variables pre y post trasplante
hepático, integrando el riesgo en conjunto con variables o marcadores
biológicos. | en_US |
